Análogo de insulina

Un análogo de insulina ( también llamado análogo de insulina ) es cualquiera de varios tipos de insulina (medicamento) que son formas alteradas de la hormona insulina, diferentes de cualquier otra que se presente en la naturaleza, pero aún disponibles para el cuerpo humano para realizar la misma acción que los humanos.

Insulina en términos de control de los niveles de glucosa en sangre en la diabetes. A través de la ingeniería genética del ADN subyacente, la secuencia de aminoácidos de la insulina se puede cambiar para alterar sus características ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Oficialmente, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.(FDA) se refiere a estos agentes como ligandos del receptor de insulina (porque, al igual que la insulina misma, son ligandos del receptor de insulina ), aunque generalmente se los denomina simplemente análogos de insulina.

Estas modificaciones se han utilizado para crear dos tipos de análogos de insulina: aquellos que se absorben más fácilmente en el lugar de la inyección y, por lo tanto, actúan más rápido que la insulina natural inyectada por vía subcutánea, destinados a suministrar el nivel de bolo de insulina necesario a la hora de las comidas (insulina prandial);

Y las que se liberan lentamente durante un período de entre 8 y 24 horas, destinadas a suministrar el nivel basal de insulina durante el día y especialmente durante la noche (insulina basal). El primer análogo de insulina (insulina Lispro rDNA) fue aprobado para terapia humana en 1996 y fue fabricado por Eli Lilly and Company.

Acción rápida

Lispro

Eli Lilly and Company desarrolló y comercializó el primer análogo de insulina de acción rápida (ADNr de insulina lispro) Humalog. Fue diseñado a través de tecnología de ADN recombinante para que los penúltimos residuos de lisina y prolina en el extremo C-terminal de la cadena B se invirtieran. Esta modificación no alteró la unión del receptor de insulina, pero bloqueó la formación de dímeros y hexámeros de insulina.

Esto permitió disponer de mayores cantidades de insulina monomérica activa para las inyecciones posprandiales (después de las comidas).

Aspart

Novo Nordisk creó «aspart» y lo comercializó como NovoLog/NovoRapid (UK-CAN) como un análogo de insulina de acción rápida. Fue creado a través de tecnología de ADN recombinante para que el aminoácido B28, que normalmente es prolina, se sustituya con un residuo de ácido aspártico. La secuencia se insertó en el genoma de la levadura y la levadura expresó el análogo de insulina, que luego se recogió de un biorreactor.

Este análogo también previene la formación de hexámeros, para crear una insulina de acción más rápida. Está aprobado para su uso en bombas CSII y Flexpen, dispositivos de administración Novopen para inyección subcutánea.

Glulisina

La glulisina es un análogo de insulina de acción rápida de Sanofi-Aventis, aprobado para su uso con una jeringa regular, en una bomba de insulina. La entrega de jeringa estándar también es una opción. Se vende bajo el nombre de Apidra. La etiqueta aprobada por la FDA establece que se diferencia de la insulina humana regular por su inicio rápido y su duración de acción más corta.

Actuación prolongada

Insulina detemir

Novo Nordisk creó la insulina detemir y la comercializa con el nombre comercial Levemir como un análogo de insulina de larga duración para mantener el nivel basal de insulina. El nivel basal de insulina se puede mantener hasta por 20 horas, pero el tiempo se ve afectado por el tamaño de la dosis inyectada.

Esta insulina tiene una alta afinidad por la albúmina sérica, aumentando su duración de acción.

Insulina Degludec

Este es un análogo de insulina de acción ultralarga desarrollado por Novo Nordisk, que lo comercializa bajo la marca Tresiba. Se administra una vez al día y tiene una duración de acción de hasta 40 horas (frente a las 18 a 26 horas que ofrecen otras insulinas de acción prolongada comercializadas, como la insulina glargina y la insulina detemir).

Insulina glargina

Sanofi – Aventis desarrolló glargina como un análogo de insulina de mayor duración y lo vende bajo la marca Lantus. Fue creado modificando tres aminoácidos. Se agregaron dos moléculas de arginina cargadas positivamente al extremo C-terminal de la cadena B, y cambiaron el punto isoeléctrico de 5,4 a 6,7, lo que hace que la glargina sea más soluble a un pH ligeramente ácido y menos soluble a un pH fisiológico.

Sustitución de la asparagina sensible a los ácidos en la posición 21 de la cadena A por glicinaes necesaria para evitar la desaminación y la dimerización del residuo de arginina. Estos tres cambios estructurales y la formulación con zinc dan como resultado una acción prolongada en comparación con la insulina humana biosintética.

Cuando se inyecta la solución de pH 4,0, la mayor parte del material precipita y no está biodisponible. Una pequeña cantidad está inmediatamente disponible para su uso y el resto se secuestra en el tejido subcutáneo. A medida que se usa la glargina, pequeñas cantidades del material precipitado pasarán a la solución en el torrente sanguíneo y el nivel basal de insulina se mantendrá hasta por 24 horas.

El inicio de acción de la insulina glargina subcutánea es algo más lento que el de la insulina humana NPH. Es una solución clara ya que no hay zinc en la fórmula.La insulina biosimilar glargina-yfgn (Semglee) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2021, y en la Unión Europea en marzo de 2018.

Comparación con otras insulinas

NPH

La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es una insulina de acción intermedia con absorción retardada después de la inyección subcutánea, que se utiliza como apoyo de insulina basal en la diabetes tipo 1 y tipo 2. Las insulinas NPH son suspensiones que requieren agitación para su reconstitución antes de la inyección.

Muchas personas reportaron problemas cuando cambiaron a insulinas de acción intermedia en la década de 1980, usando formulaciones NPH de insulinas porcinas / bovinas. Los análogos de insulina basal se desarrollaron posteriormente y se introdujeron en la práctica clínica para lograr perfiles de absorción y eficacia clínica más predecibles.

Insulina animal

La secuencia de aminoácidos de las insulinas animales en diferentes mamíferos puede ser similar a la insulina humana (DCI humana de insulina); sin embargo, existe una viabilidad considerable dentro de las especies de vertebrados. La insulina porcina tiene solo una variación de un solo aminoácido con respecto a la variedad humana, y la insulina bovina varía en tres aminoácidos.

Ambos son activos en el receptor humano.aproximadamente con la misma fuerza. La insulina bovina y la insulina porcina se pueden considerar como los primeros análogos de insulina utilizados clínicamente (de origen natural, producidos por extracción del páncreas animal), en un momento en que la insulina humana biosintética (ADNr de insulina humana) no estaba disponible.

Hay revisiones extensas sobre la relación estructura de las insulinas naturales (relación filogenética en animales) y modificaciones estructurales. Antes de la introducción de la insulina humana biosintética, la insulina derivada de tiburones se usaba ampliamente en Japón. La insulina de algunas especies de peces también puede ser eficaz en humanos.

Las insulinas no humanas han causado reacciones alérgicasreacciones en algunos pacientes relacionadas con el grado de purificación, rara vez se observa formación de anticuerpos no neutralizantes con insulina humana recombinante (insulina humana rDNA), pero algunos pacientes pueden presentar alergia.

Esto puede verse potenciado por los conservantes utilizados en las preparaciones de insulina, o puede ocurrir como una reacción al conservante. La insulina biosintética (ADNr de insulina humana) ha reemplazado en gran medida a la insulina animal.

Modificaciones

Antes de que estuvieran disponibles los análogos recombinantes humanos biosintéticos, la insulina porcina se convertía químicamente en insulina humana. Se realizaron modificaciones químicas de las cadenas laterales de aminoácidos en el extremo N-terminal y/o el extremo C-terminal para alterar las características ADME del análogo.

Las insulinas semisintéticas se usaron clínicamente durante algún tiempo basándose en la modificación química de las insulinas animales, por ejemplo, Novo Nordisk convirtió enzimáticamente la insulina porcina en insulina «humana» semisintética al eliminar el único aminoácido que varía de la variedad humana y agregar químicamente el aminoácido humano..

La insulina normal no modificada es soluble a pH fisiológico. Se han creado análogos que tienen un punto isoeléctrico desplazado para que existan en un equilibrio de solubilidad en el que la mayor parte precipita pero se disuelve lentamente en el torrente sanguíneo y finalmente se excreta por los riñones.

Estos análogos de insulina se usan para reemplazar el nivel basal de insulina y pueden ser efectivos durante un período de hasta 24 horas. Sin embargo, algunos análogos de la insulina, como la insulina detemir, se unen a la albúmina en lugar de a la grasa como las variedades anteriores de insulina, y los resultados del uso a largo plazo (p.

Ej., más de 10 años) actualmente no están disponibles, pero se requieren para evaluar el beneficio clínico.

Las insulinas humana y porcina no modificadas tienden a formar complejos con el zinc en la sangre, formando hexámeros. La insulina en forma de hexámero no se unirá a sus receptores, por lo que el hexámero tiene que equilibrarse lentamente en sus monómeros para ser biológicamente útil. La insulina hexamérica administrada por vía subcutánea no está fácilmente disponible para el cuerpo cuando se necesita insulina en dosis más grandes, como después de una comida (aunque esto es más una función de la insulina administrada por vía subcutánea, ya que la insulina administrada por vía intravenosa se distribuye rápidamente a los receptores celulares y, por lo tanto,, evita este problema).

Las combinaciones de zinc de insulina se utilizan para la liberación lenta de insulina basal. Se requiere apoyo de insulina basal durante todo el día, lo que representa aproximadamente el 50 % del requerimiento diario de insulina. la cantidad de insulina necesaria a la hora de comer compensa el 50 % restante.

Las insulinas no hexámeras (insulinas monoméricas) se desarrollaron para actuar más rápido y reemplazar la inyección de insulina normal no modificada antes de una comida. Hay ejemplos filogenéticos de tales insulinas monoméricas en animales.

Carcinogenicidad

Todos los análogos de insulina deben someterse a pruebas de carcinogenicidad, ya que la insulina interacciona con las vías del IGF, lo que puede provocar un crecimiento celular anormal y tumorigénesis. Las modificaciones a la insulina siempre conllevan el riesgo de mejorar involuntariamente la señalización de IGF además de las propiedades farmacológicas deseadas.

Ha habido preocupación por la actividad mitogénica y el potencial de carcinogenicidad de la glargina. Se han realizado varios estudios epidemiológicos para abordar estos problemas. Se han publicado los resultados del estudio reciente del estudio Origin de 6,5 años con glargina.

Investigación sobre seguridad, eficacia y efectividad comparativa

Un metanálisis completado en 2007 y actualizado en 2020 de numerosos ensayos controlados aleatorios por la Colaboración Cochrane internacional encontró que los efectos sobre la glucosa en sangre y la hemoglobina glicosilada A1c (HbAc) eran comparables, el tratamiento con glargina y detemir resultó en menos casos de hipoglucemia cuando en comparación con la insulina NPH.

El tratamiento con detrimir también redujo la frecuencia de hipoglucemia grave. Esta revisión notó limitaciones, como objetivos bajos de glucosa y HbAc, que podrían limitar la aplicabilidad de estos hallazgos a la práctica clínica diaria.

En 2007, el Instituto de Calidad y Rentabilidad en el Sector de la Atención de la Salud de Alemania (IQWiG) informó, concluyó que actualmente «no hay evidencia» disponible de la superioridad de los análogos de insulina de acción rápida sobre las insulinas humanas sintéticas en el tratamiento de pacientes adultos con diabetes tipo 1.

Muchos de los estudios revisados por IQWiG eran demasiado pequeños para ser considerados estadísticamente confiables y, quizás lo más importante, ninguno de los estudios incluidos en su amplia revisión estaba cegado, la metodología estándar de oro para realizar investigaciones clínicas. Sin embargo, los términos de referencia de IQWiG ignoran explícitamente cualquier problema que no pueda probarse en estudios doble ciego, por ejemplo, una comparación de regímenes de tratamiento radicalmente diferentes.

IQWiG es visto con escepticismo por algunos médicos en Alemania, siendo visto simplemente como un mecanismo para reducir costos. Pero la falta de cegamiento de los estudios aumenta el riesgo de sesgo en estos estudios. La razón por la que esto es importante es porque los pacientes, si saben que están usando un tipo diferente de insulina, pueden comportarse de manera diferente (como medir los niveles de glucosa en sangre con más frecuencia, por ejemplo), lo que conduce a un sesgo en los resultados del estudio, lo que hace que los resultados inaplicable a la población diabética en general.

Numerosos estudios han concluido que es probable que cualquier aumento en las pruebas de los niveles de glucosa en la sangre genere mejoras en el control glucémico, lo que genera dudas sobre si las mejoras observadas en los ensayos clínicos para los análogos de insulina fueron el resultado de pruebas más frecuentes o se debieron al fármaco.

Sometiéndose a pruebas. lo que conduce a un sesgo en los resultados del estudio, lo que hace que los resultados no sean aplicables a la población diabética en general. Numerosos estudios han concluido que es probable que cualquier aumento en las pruebas de los niveles de glucosa en la sangre genere mejoras en el control glucémico, lo que genera dudas sobre si las mejoras observadas en los ensayos clínicos para los análogos de insulina fueron el resultado de pruebas más frecuentes o se debieron al fármaco.

Sometiéndose a pruebas.

En 2008, la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH) encontró, en su comparación de los efectos de los análogos de insulina y la insulina humana biosintética, que los análogos de insulina no mostraban ninguna diferencia clínicamente relevante, tanto en términos de control glucémico como de efectos adversos.

Perfil de reacción.

Cronología

1922 Banting y Best usan extracto de insulina bovina en humanos

1923 Eli Lilly and Company (Lilly) produce cantidades comerciales de insulina bovina

1923 Hagedorn funda el Nordisk Insulinlaboratorium en Dinamarca, precursor de Novo Nordisk

1926 Nordisk recibe autorización danesa para producir insulina como una organización sin fines de lucro

1936 Los canadienses DM Scott y AM Fisher formulan una mezcla de insulina de zinc y otorgan la licencia a Novo

1936 Hagedorn descubre que agregar protamina a la insulina prolonga el efecto de la insulina

1946 Nordisk formula insulina porcina Isophane, también conocida como insulina Hagedorn de protamina neutra o insulina NPH

1946 Nordisk cristaliza una mezcla de protamina e insulina

1950 Nordisk comercializa insulina NPH

1953 Novo formula insulinas lenta porcina y bovina agregando zinc para una insulina de mayor duración

1978 Genentech desarrolla la biosíntesis de insulina humana recombinante en la bacteria Escherichia coli usando tecnología de ADN recombinante

1981 Novo Nordisk convierte química y enzimáticamente la insulina porcina en insulina ‘humana’ (Actrapid HM)

1982 Se aprueba la insulina ‘humana’ sintética de Genentech, en asociación con Eli Lilly and Company, que condujo el producto a través del proceso de aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU.

1983 Lilly produce «INN humana de insulina rDNA» recombinante biosintética (Humulin)

1985 Axel Ullrich secuencia el receptor de insulina humana

1988 Novo Nordisk produce insulina recombinante sintética («insulina humana INN»)

1996 Lilly Humalog «insulina lispro INN» aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.

2003 Análogo de insulina «glargina» de Aventis Lantus aprobado en EE. UU.

2004 Análogo de insulina «glulisina» Sanofi Aventis Apidra aprobado en EE. UU.

2006 Análogo de «insulina detemir INN» Levemir de Novo Nordisk aprobado en EE. UU.

2013 El análogo de «insulina degludec INN» de Tresiba de Novo Nordisk aprobado en Europa (EMA con monitoreo adicional)

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