Amilina

La amilina, o polipéptido amiloide de los islotes ( IAPP ), es una hormona peptídica de 37 residuos. Se secreta junto con la insulina de las células β del páncreas en una proporción de aproximadamente 100:1 (insulina:amilina). La amilina desempeña un papel en la regulación glucémica al retardar el vaciamiento gástrico y promover la saciedad, lo que previene los picos posprandiales en los niveles de glucosa en sangre.

IAPP se procesa a partir de una secuencia de codificación de 89 residuos. El polipéptido amiloide de Proislet (proIAPP, proamilina, proteína de Proislet) se produce en las células beta pancreáticas (células β) como un propéptido de 67 aminoácidos y 7404 Dalton y se somete a modificaciones postraduccionales, incluida la escisión de la proteasa para producir amilina.

Síntesis

ProIAPP consta de 67 aminoácidos, que siguen a un péptido señal de 22 aminoácidos que se escinde rápidamente después de la traducción de la secuencia codificante de 89 aminoácidos. La secuencia humana (del N-terminal al C-terminal ) es:

MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. El péptido señal se elimina durante la traducción de la proteína y el transporte al retículo endoplásmico. Una vez dentro del retículo endoplásmico, se forma un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína números 2 y 7.

Más adelante en la vía secretora, el precursor sufre proteólisis adicional y modificación postraduccional (indicada por ^ ). 11 aminoácidos son eliminados del extremo N por la enzima proproteína convertasa 2(PC) mientras que 16 son eliminados del extremo C de la molécula proIAPP por la proproteína convertasa 1/3 (PC/3).

En el extremo C-terminal, la carboxipeptidasa E elimina los residuos terminales de lisina y arginina. El aminoácido de glicina terminal que resulta de esta escisión permite que la enzima peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) agregue un grupo amino. Después de esto se completa la transformación de la proteína precursora proIAPP a la IAPP biológicamente activa (secuencia IAPP:

KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY).

Regulación

En la medida en que tanto la IAPP como la insulina sean producidas por las células β pancreáticas, la función deteriorada de las células β (debido a la lipotoxicidad y la glucotoxicidad) afectará tanto la producción como la liberación de insulina y IAPP.

La insulina y la IAPP están reguladas por factores similares ya que comparten un motivo promotor regulador común. El promotor IAPP también es activado por estímulos que no afectan a la insulina, como el factor de necrosis tumoral alfa y los ácidos grasos. Una de las características definitorias de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina.

Esta es una condición en la que el cuerpo no puede utilizar la insulina de manera efectiva, lo que resulta en una mayor producción de insulina; desde proinsulinay proIAPP son cosecretados, esto da como resultado un aumento en la producción de proIAPP también. Aunque se sabe poco sobre la regulación de IAPP, su conexión con la insulina indica que los mecanismos reguladores que afectan a la insulina también afectan a IAPP.

Por lo tanto, los niveles de glucosa en sangre juegan un papel importante en la regulación de la síntesis de proIAPP.

Función

La amilina funciona como parte del páncreas endocrino y contribuye al control de la glucemia. El péptido es secretado por los islotes pancreáticos hacia la circulación sanguínea y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina.

La función metabólica de la amilina está bien caracterizada como inhibidor de la aparición de nutrientes en el plasma. Por lo tanto, funciona como un socio sinérgico de la insulina, con la que es cosecretada por las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto general es disminuir la tasa de aparición (Ra) de glucosa en la sangre después de comer;

Esto se logra a través de la desaceleración coordinada del vaciamiento gástrico, la inhibición de la secreción digestiva y la reducción resultante en la ingesta de alimentos. La aparición de nueva glucosa en la sangre se reduce al inhibir la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón.. Estas acciones, que se llevan a cabo principalmente a través de una parte del tronco encefálico sensible a la glucosa, el área postrema, pueden anularse durante la hipoglucemia.

Colectivamente reducen la demanda total de insulina.

La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados con la calcitonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Los knockouts de amilina de roedores no tienen una reducción normal del apetito después del consumo de alimentos. Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos, se cree que es responsable del efecto sobre el apetito.

Estructura

La forma humana de IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína 2 y 7. Tanto el extremo C amidado como el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina. IAPP es capaz de formar fibrillas de amiloide in vitro.

Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares tempranas son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta y de células de insuloma. amiloide posteriorlas estructuras de fibra también parecen tener algún efecto citotóxico en los cultivos celulares. Los estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no necesariamente la forma más tóxica de proteínas/péptidos amiloides en general.

Un péptido que no forma fibrillas (1-19 residuos de amilina humana) es tóxico como el péptido completo, pero el segmento respectivo de la amilina de rata no lo es. También se demostró mediante espectroscopia de RMN de estado sólido que el fragmento 20-29 de la amilina humana fragmenta las membranas.

Las ratas y los ratones tienen seis sustituciones (tres de las cuales son sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas de amiloide, aunque no completamente como se ve por su propensión a formar fibrillas de amiloide in vitro.. La IAPP de rata no es tóxica para las células beta cuando se sobreexpresa en roedores transgénicos.

Historia

La IAPP fue identificada de forma independiente por dos grupos como el principal componente de los depósitos de amiloide en los islotes asociados con la diabetes en 1987.

La diferencia en la nomenclatura es en gran parte geográfica; Los investigadores europeos tienden a preferir IAPP mientras que los investigadores estadounidenses tienden a preferir amilina. Algunos investigadores desaconsejan el uso de «amilina» porque puede confundirse con la compañía farmacéutica.

Significación clínica

ProIAPP se ha relacionado con la diabetes tipo 2 y la pérdida de células β de los islotes. La formación de amiloide en los islotes, iniciada por la agregación de proIAPP, puede contribuir a esta pérdida progresiva de células β de los islotes. Se cree que proIAPP forma los primeros gránulos que permiten que IAPP se agregue y forme amiloide, lo que puede conducir a la apoptosis inducida por amiloide de las células β.

La IAPP se secreta junto con la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 produce una mayor demanda de producción de insulina que resulta en la secreción de proinsulina. ProIAPP se secreta simultáneamente, sin embargo, las enzimas que convierten estas moléculas precursoras en insulina e IAPP, respectivamente, no pueden mantenerse al día con los altos niveles de secreción, lo que en última instancia conduce a la acumulación de proIAPP.

En particular, el procesamiento deteriorado de proIAPP que ocurre en el sitio de escisión N-terminal es un factor clave en la iniciación de amiloide. La modificación postraduccional de proIAPP ocurre tanto en el extremo carboxi como en el extremo amino; sin embargo, el procesamiento del extremo amino ocurre más tarde en la vía secretora.

Esta podría ser una de las razones por las que es más susceptible a un procesamiento deteriorado en condiciones en las que la secreción es muy demandada. Por lo tanto, las condiciones de la diabetes tipo 2 (altas concentraciones de glucosa y aumento de la demanda secretora de insulina y IAPP) podrían conducir a un procesamiento N-terminal deficiente de proIAPP.

El proIAPP sin procesar puede servir como núcleosobre el cual IAPP puede acumularse y formar amiloide.

La formación de amiloide podría ser un importante mediador de la apoptosis, o muerte celular programada, en las células β de los islotes. Inicialmente, la proIAPP se agrega dentro de vesículas secretoras dentro de la célula. El proIAPP actúa como una semilla, recolectando IAPP madurado dentro de las vesículas, formando amiloide intracelular.

Cuando se liberan las vesículas, el amiloide crece a medida que acumula aún más IAPP fuera de la célula. El efecto general es una cascada de apoptosis iniciada por la entrada de iones en las células β.

En resumen, el procesamiento N-terminal deficiente de proIAPP es un factor importante que inicia la formación de amiloide y la muerte de las células β. Estos depósitos de amiloide son características patológicas del páncreas en la diabetes tipo 2. Sin embargo, aún no está claro si la formación de amiloide está involucrada o es simplemente una consecuencia de la diabetes tipo 2.

Sin embargo, está claro que la formación de amiloide reduce el funcionamiento de las células β en pacientes con diabetes tipo 2. Esto sugiere que la reparación del procesamiento de proIAPP puede ayudar a prevenir la muerte de las células β, lo que ofrece esperanza como un enfoque terapéutico potencial para la diabetes tipo 2.

Los depósitos de amiloide derivados del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, o amilina) se encuentran comúnmente en los islotes pancreáticos de pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 2 o que contienen un cáncer insulinoma. Si bien la asociación de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde hace algún tiempo, su papel directo como causa ha sido más difícil de establecer.

Resultados recientes sugieren que la amilina, al igual que el beta-amiloide relacionado (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer, puede inducir la muerte celular apoptótica en las células beta productoras de insulina, un efecto que puede ser relevante para el desarrollo de la diabetes tipo 2.

Un estudio de 2008 informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas inducidas por dieta al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el estudio se detuvo en la Fase 2 en 2011 debido a un problema relacionado con la actividad de los anticuerpos que podría haber neutralizado el efecto de pérdida de peso de la metreleptina en dos pacientes que tomaron el medicamento en un estudio clínico completado previamente.

El estudio combinó metreleptina, una versión de la hormona humana leptina, y pramlintida, que es el medicamento para la diabetes Symlin de Amylin, en una sola terapia contra la obesidad. Finalmente, un estudio proteómico reciente mostró que la amilina humana comparte objetivos de toxicidad comunes con la beta-amiloide(Abeta), proporcionando evidencia de que la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidad comunes.

Farmacología

En 2005 se aprobó un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 26 y 29, o pramlintida (nombre comercial Symlin ), para uso en adultos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2. La insulina y la pramlintida, inyectadas por separado pero antes de una comida, trabajan juntas para controlar la excursión de glucosa posprandial.

La amilina es degradada en parte por la enzima que degrada la insulina.

Receptores

Parece haber al menos tres complejos receptores distintos a los que se une la amilina con gran afinidad. Los tres complejos contienen el receptor de calcitonina en el núcleo, además de una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor, RAMP, RAMP o RAMP.

Enlaces externos

Amilina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Sitio de nucleación de amilina». PDB Entrada 1KUW. Banco de datos de proteínas RCSB. doi : 10.2210/pdbkuw/pdb. Archivado desde el original el 16 de abril de 2008. Consultado el 28 de mayo de 2008.

Ubicación del genoma DAP humano y página de detalles del gen DAP en el navegador del genoma de la UCSC.

Ubicación del genoma IAPP humano y página de detalles del gen IAPP en el navegador del genoma de la UCSC.